Hipoksja w nowotworach

 

Hipoksyjne mikrośrodowisko guza ma udokumentowany wpływ na wzrost i progresję większości typów nowotworów. Lepsze zrozumienie roli hipoksji w rozwoju nowotworu jak i w przebiegu leczenia być może pozwoli w przyszłości projektować bardziej skuteczne metody terapii dedykowane dla wybranych grup pacjentów.

 

Celem naszych badań jest poszukiwanie potencjalnych markerów rokowniczych i predykcyjnych oraz nowych molekularnych celów terapeutycznych spośród genów regulowanych obniżonym stężeniem tlenu w komórkach nowotworowych.

 

Pierwszy projekt z tej tematyki dotyczył regulacji ekspresji genów w warunkach hipoksji w czerniaku. Z użyciem mikromacierzy DNA wyznaczyliśmy sygnaturę hipoksji w komórkach czerniaka mysiego B16-F10 hodowanych in vitro (Olbryt i wsp., Gene Exp, 2006, 13:191-203), którą następnie zweryfikowaliśmy na modelu mysim in vivo oraz in vitro na modelu ludzkiego czerniaka. Wskazaliśmy trzy nowe geny odpowiedzi na hipoksję w czerniaku (MXI1, FN1, NME1) – potencjalne regulatory agresywnego fenotypu komórek czerniaka indukowanego w warunkach hipoksji (Melanoma Research, 2011, 21:417-25). Uzyskane wyniki zostały szczegółowo opisane w pracy doktorskiej Magdaleny Olbryt („Profil ekspresji genów indukowanych hipoksją w czerniaku mysim B16-F10”, 2010).

 

Kolejny projekt, realizowany w ramach grantu PBZ-MNiI-2/1/2005, obejmował kontynuację wcześniejszych badań roli hipoksji w czerniaku oraz poszukiwanie sygnatur hipoksji w dwóch innych typach nowotworów: raku jajnika i prostaty. Głównym celem była identyfikacja na poziomie transkrypcji genów różnic i podobieństw między odpowiedzią komórek nowotworowych ma dwa typy hipoksji: ciągłą (chroniczna) i cykliczną (ostra). Hipoksja chroniczna lokalizuje się głównie wokół obszarów martwiczych guza nowotworowego i jest efektem zwiększającego się dystansu między proliferującymi komórkami nowotworowymi a naczyniem krwionośnym (ang. diffusion-limited hypoxia). Hipoksja cykliczna (przejściowa, ostra) charakteryzuje się występowaniem naprzemiennych stanów hipoksji i reoksygenacji, a pojawia się w różnych obszarach guza w wyniku zmian w przepływie krwi, występowania niefunkcjonalnych naczyń oraz procesu remodelowania naczyń podczas angiogenezy (ang. perfusion-limited hypoxia/intermittent hypoxia). Oba typy hipoksji prowadzą do zwiększenia agresywności komórek nowotworowych oraz wpływają negatywnie na skuteczność terapii. Najnowsze wyniki wskazują, że hipoksja cykliczna/reoksygenacja może mieć większy wpływ na progresję nowotworów niż stan hipoksji chronicznej. Konieczne są jednak, dalsze badania zgłębiające te zagadnienia. Identyfikacja genów/białek specyficznie regulowanych w warunkach hipoksji cyklicznej pozwoliłaby nie tylko na bardziej precyzyjne obrazowanie hipoksji w guzach nowotworowych, ale również na lepsze zrozumienie roli hipoksji w progresji nowotworów.